Resolução
nº 391, de 9 de agosto de 1999
(D.O. 10/08/99)
(D.O. 10/08/99)
O
Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária,
no uso de suas atribuições legais que lhe confere o artigo 73,
item IX, do Regimento Interno aprovado pela Resolução nº 1,
de 26 de maio de 1999, e considerando:
que
a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999 estabeleceu as bases
legais para a instituição do medicamento genérico no País;
que
a mesma Lei, em seu art. 2º, determina a sua regulamentação
pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária;
que
a implantação do medicamento genérico no País é prioridade da
política de medicamentos do Ministério da Saúde;
a
necessidade de assegurar a qualidade, segurança e eficácia do
medicamento genérico e garantir sua intercambialidade com o
respectivo produto de referência, resolve:
Art.
1º Aprovar o Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos.
Art.
2º Determinar que, para o registro de medicamentos genéricos,
as empresas interessadas cumpram na íntegra os dispositivos
deste regulamento.
Parágrafo
único. Caso não tenha havido ainda, a divulgação oficial por
parte da ANVS, de um medicamento referência qualquer, as empresas
interessadas em registrar o seu genérico correspondente, deverão
formular questionamento por escrito à ANVS, que fará a indicação
solicitada e incluirá em uma próxima lista, que será publicada
para conhecimento de todos.
Art.
3º Determinar que somente poderão realizar os testes necessários
para as provas de Bioequivalência de que trata este Regulamento,
as empresas devidamente autorizadas pela ANVS para esta finalidade.
Parágrafo
único. As empresas interessadas na execução destes testes, deverão
providenciar seu cadastramento junto à ANVS e cumprir com os
requisitos legais pertinentes à sua atividade.
Art.
4º Esta Resolução entra em vigor na data da sua publicação.
GONZALO
VECINA NETO
REGULAMENTO
TÉCNICO PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS
- ABRANGÊNCIA
- DEFINIÇÕES
As
provas de biodisponibilidade dos medicamentos em geral e as
provas de bioequivalência, a aferição da equivalência terapêutica,
o registro, a intercambialidade e a dispensação dos medicamentos
genéricos, regem-se por este regulamento.
2.1
Alternativas Farmacêuticas - são medicamentos que contém
a mesma molécula terapeuticamente ativa, ou seu precursor, mas
não necessariamente na mesma quantidade, forma farmacêutica,
sal ou éster. Devem cumprir, individualmente, com as especificações
atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas,
com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente
ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados
à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo,
tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for
o caso.
2.2
Biodisponibilidade - indica a velocidade e a extensão de
absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir
de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua
excreção na urina.
2.3
Denominação Comum Brasileira (DCB) – denominação do
fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovada pelo
órgão federal responsável pela vigilância sanitária.
2.4
Denominação Comum Internacional (DCI) – denominação
do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo recomendada
pela Organização Mundial da Saúde.
2.5
Equivalentes Farmacêuticos - São medicamentos que contém
o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula
terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica,
podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com
as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira
e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados
pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis
de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência,
uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade
de dissolução, quando for o caso.
2.6
Medicamento - produto farmacêutico, tecnicamente obtido
ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa
ou para fins de diagnóstico. É uma forma farmacêutica terminada
que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes
farmacotécnicos.
2.7
Medicamentos Bioequivalentes - são equivalentes farmacêuticos
ou alternativas farmacêuticas que, ao serem administrados na
mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam
diferenças estatísticamente significativas em relação à biodisponibilidade.
2.8
Medicamento Genérico - medicamento similar a um produto
de referência ou inovador, que pretende ser com este intercambiável,
geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção
patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada
a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB
ou, na sua ausência, pela DCI.
2.9
Medicamento Inovador - medicamento apresentando em sua composição
ao menos um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente,
mesmo já extinta, por parte da empresa responsável pelo seu
desenvolvimento e introdução no mercado no país de origem, e
disponível no mercado nacional.
2.10
Medicamento de Referência - medicamento inovador registrado
no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado
no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas
cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião
do registro.
2.11
Medicamento Similar - aquele que contém o mesmo ou os mesmos
princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica,
via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva
ou diagnóstica do medicamento de referência registrado no órgão
federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir
somente em características relativas ao tamanho e forma do produto,
prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos,
devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.
3.
CRITÉRIOS E CONDIÇÕES PARA O REGISTRO E O CONTROLE DE QUALIDADE
DOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS
O
processo de registro de medicamentos genéricos submetido à Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVS) será composto por três
etapas:
3.1
Primeira etapa: pré-submissão
3.1.1
A empresa deverá apresentar projeto contendo:
- Fórmula padrão, processo e equipamentos utilizados na fabricação do medicamento.
- Protocolo detalhado de estudo de estabilidade, conforme Anexo I.
- Métodos analíticos empregados.
- Protocolo de estudo de equivalência farmacêutica, indicando o medicamento de referência, com a descrição dos ensaios a serem realizados.
- Protocolo de estudo de bioequivalência, conforme critérios para realização dos estudos de bioequivalência (Item 5 deste regulamento), apresentado de acordo com o Anexo II. Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, conforme Anexo V, apresentar justificativa técnica que fundamente tal isenção.
3.1.2
Para medicamentos genéricos fabricados fora do País, todos os
itens acima relacionados deverão ser apresentados, sendo que
o estudo de bioequivalência deve ser realizado utilizando-se
como referência o medicamento indicado pela ANVS.
3.1.3
Após aprovação do projeto, a empresa será autorizada a fabricar
três lotes do medicamento contendo, no mínimo, 100.000 unidades
farmacotécnicas para as formas farmacêuticas sólidas de uso
oral. Para as demais formas farmacêuticas serão exigidos lotes
de, no mínimo, dez por cento do lote industrial.
3.1.4
No caso de medicamento já registrado no Ministério da Saúde,
destinado ao registro e comercialização como medicamento genérico,
as exigências anteriores poderão ser atendidas retrospectivamente,
com resultados obtidos no máximo nos últimos dois anos,
desde que comprovada a validação do(s) método(s) analítico(s)
e do processo de fabricação utilizados, assim como a conformidade
com as normas específicas vigentes. Nestes casos, a empresa
deverá apresentar:
- Cópias de três dossiês completos, consecutivos, de produção e controle de qualidade.
- Validação dos métodos analíticos empregados, conforme Anexo III .
- Dados de estabilidade dos respectivos lotes, contemplando o prazo de validade estabelecido.
- Protocolo de estudo de equivalência farmacêutica, indicando o medicamento de referência, com a descrição dos ensaios a serem realizados.
- Protocolo de estudo de bioequivalência, conforme critérios para realização dos estudos de bioequivalência (Item 5 deste regulamento), apresentado de acordo com o Anexo II. Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, apresentar justificativa técnica que fundamente tal isenção.
3.1.5. Na impossibilidade
de cumprimento de qualquer dos itens anteriores, a empresa deverá
cumprir com a(s) respectiva(s) exigência(s) do item 3.1.1.
3.2 Segunda
etapa: solicitação de registro - a empresa deverá apresentar
a seguinte documentação:
3.2.1 Aspectos
legais
- Comprovante de depósito bancário em duas vias (original e cópia), devidamente autenticadas e/ou carimbadas, ou comprovante de isenção, quando for o caso.
- Cópia de Licença de Funcionamento da empresa e/ou Alvará Sanitário atualizado.
- Cópia da Autorização de Funcionamento da empresa publicada no Diário Oficial da União (DOU).
- Certificado de Responsabilidade Técnica emitido pelo Conselho Regional de Farmácia.
- Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) emitido pela ANVS para a linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, será fabricado.
3.2.2 Aspectos
técnicos
3.2.2.1 Formulários
de Petição FP1 e FP2.
3.2.2.2 Relatório
Técnico, que deverá conter:
a) Dados Gerais
a.1) Caracterização
física e físico-química de todos os componentes da fórmula contemplando,
entre outros, ponto de fusão, solubilidade, pKa, impurezas,
polimorfismo, forma física (amorfa/cristalina), solvatação (solvato/hidrato/anidro)
e quiralidade.
a.2) Forma farmacêutica.
a.3) Fórmula indicando
os componentes por dose ou, quando possível, por grama, mililitro,
unidade padrão internacional, relação sal/base e excessos utilizados.
a.4) Função que
as substâncias desempenham na fórmula.
a.5) Via de administração
(no caso de formas farmacêuticas líquidas descrever o dosador
incluído na embalagem, quando houver).
a.6) Instruções
de uso, quando for o caso.
a.7) Indicações,
finalidade ou uso a que se destina.
a.8) Contra-indicações.
a.9) Efeitos colaterais.
a.10) Reações adversas.
a.11) Restrições
ou cuidados que devem ser considerados.
a.12) Precauções
e advertências.
a.13) Interação
medicamentosa e alimentar.
a.14) Alteração
nos exames clínicos laboratoriais.
a.15) Superdosagem:
sinais, sintomas e condutas.
a.16) Prazo de
validade.
a.17) Cuidados
de conservação.
b) Dados de Farmacodinâmica
b.1) Mecanismo(s)
de ação.
b.2) Posologia
(doses máximas e mínimas).
b.3) Justificativa
das doses indicadas.
b.4) Índice terapêutico.
c) Dados de Farmacocinética
c.1) Absorção.
c.2) Distribuição.
c.3) Biotransformação.
c.4) Excreção.
3.2.3 Aspectos
de produção e controle
3.2.3.1 Produção
a) Fórmula mestre,
de acordo com legislação vigente, incluindo:
a.1) Descrição
completa da fórmula, designando os componentes conforme a DCB,
DCI ou a denominação descrita no Chemical Abstract Substance
(CAS), respeitando-se esta ordem de prioridade.
a.2) A quantidade
de cada substância deverá ser expressa no sistema métrico decimal
ou unidade padrão, indicando sua função na fórmula e a respectiva
referência de especificação de qualidade, descrita na Farmacopéia
Brasileira ou, na ausência desta, em outros códigos oficiais
autorizados pela legislação vigente.
b) Validação do
processo produtivo contemplando os três lotes autorizados na
etapa de pré-submissão.
c) A reprodutibilidade
de resultados entre o lote utilizado no estudo de bioequivalência
e os lotes produzidos subseqüentemente, deve ser verificada
empregando-se métodos descritos na Farmacopéia Brasileira ou
outros compêndios reconhecidos pela legislação vigente. Caso
contrário, pode-se utilizar os métodos e especificações propostos
no dossiê de registro do medicamento, realizando-se, quando
couber, estudo de correlação in vitro-in vivo que considere
as características de solubilidade e de permeabilidade do fármaco.
c.1) O estudo de
correlação in vitro–in vivo refere-se ao estabelecimento
de uma relação racional entre parâmetros físico-químicos e biológicos
de uma determinada forma farmacêutica. Os parâmetros biológicos
mais empregados são ASCo-t e Cmax, calculados após a administração
do medicamento aos voluntários. Por sua vez, as propriedades
físico-químicas mais utilizadas são aquelas obtidas nos estudos
de dissolução de fármacos a partir de suas formas de administração:
porcentagem de fármaco dissolvido em condições específicas ou
perfil de dissolução do fármaco em função do tempo.
3.2.3.2 Controle
de qualidade
3.2.3.2.1 Matéria-prima
a) Excipientes
a.1) Excipientes
descritos em compêndios oficiais: citar referência bibliográfica.
a.2) Excipientes
não descritos em compêndios oficiais: apresentar especificações
e métodos de análise adotados.
b) Fármaco
b.1) Fármacos descritos
em compêndios oficiais: informar as empresas fabricantes e a
rota de síntese; descrever as especificações, os métodos analíticos
utilizados e a identificação e quantificação de seus principais
contaminantes.
b.2) Fármacos não
descritos em compêndios oficiais: informar as empresas fabricantes
e a rota de síntese; descrever as especificações, os métodos
analíticos devidamente validados e a identificação e quantificação
de seus principais contaminantes.
b.3) Será aceita
a indicação de, no máximo, três empresas fabricantes do fármaco
desde que os parâmetros anteriormente citados sejam informados
no processo de registo. Nestes casos, os fármacos dos três fabricantes
deverão cumprir integralmente com as especificações adotadas
para o fármaco com o qual o medicamento foi desenvolvido e testado
in vivo. Não será exigido novo estudo de bioequivalência
quando demonstrada a correlação in vitro-in vivo, quando
couber. Os resultados dos estudos in vitro empregando
parâmetros de dissolução serão aceitos desde que fundamentados
cientificamente.
3.2.3.2.2 Material
de acondicionamento e embalagem
a) Descrever as
especificações e os métodos analíticos utilizados.
3.2.3.2.3 Medicamento
a) Especificações
e métodos
a.1) Produtos farmacopéicos:
descrever as especificações e os métodos analíticos utilizados,
destacando-se, quando for o caso, o(s) ensaio(s) in vitro
que assegure(m) a reprodutibilidade da biodisponibilidade lote–a–lote,
desde que comprovada a correlação in vitro-in vivo.
a.2) Produtos não
farmacopéicos: descrever as especificações e os métodos analíticos
utilizados, devidamente validados, destacando-se ensaio(s) in
vitro que assegure(m) a reprodutilibidade da biodisponibilidade
lote–a–lote, quando for o caso; as especificações
de qualidade devem contemplar aspectos relevantes à sua eficácia
e segurança.
b) Equivalência
farmacêutica
b.1) A empresa
deverá comprovar a equivalência farmacêutica em relação ao medicamento
de referência, mesmo nos casos previstos no Anexo V, utilizando,
quando couber, monografia atualizada da Farmacopéia Brasileira
ou, na ausência desta, de outros códigos autorizados pela legislação
vigente. Os resultados devem ser apresentados conforme modelo
de relatório de equivalência farmacêutica (Anexo IV).
c) Estabilidade
c.1) Apresentar
resultados e avaliação do estudo de estabilidade acelerada dos
três lotes produzidos mediante autorização na fase de pré-submissão,
de acordo com o protocolo aprovado. Os medicamentos classificados
no item 1.3, da fase de pré-submissão, deverão apresentar dados
de estabilidade, contemplando o prazo de validade estabelecido.
c.2) Os medicamentos
genéricos importados a granel deverão apresentar os resultados
e avaliação do teste de estabilidade, no acondicionamento final
de comercialização, realizados de acordo com o Anexo I.
c.3) A avaliação
dos resultados do estudo de estabilidade deve destacar a projeção
do prazo de validade e condições de armazenamento e distribuição
recomendadas.
3.2.4 Aspectos
biofarmacotécnicos
a) Resultados e
avaliação do estudo de bioequivalência, cujo protocolo foi aprovado
na fase de pré-submissão, realizado com um dos lotes produzidos
para realização do teste de estabilidade.
3.2.5 Aspectos
de rotulagem e bula
a) Os dizeres de
rotulagem e bula devem ser equivalentes aos do medicamento de
referência, estando de acordo com a legislação vigente; enviar
disquete e duas vias impressas.
3.3 Terceira
etapa: pós-registro
3.3.1 Informações
que a empresa deverá enviar após a publicação do registro:
a) A indicação
da distribuição dos primeiros lotes de fabricação (no mínimo
3), para a ANVS que, a seu critério, fará apreensão para análises
de controle.
b) Resultados e
avaliação final do estudo de estabilidade de longa duração dos
três lotes produzidos mediante autorização na fase de pré-submissão,
de acordo com o protocolo aprovado.
c) Declaração do
prazo de validade e condições de armazenamento e distribuição
definitivos.
d) Relatório de
incidência de reações adversas e ineficácia terapêutica.
3.3.2 Modificações
que necessitam de aprovação prévia para implementação:
a) Troca de fabricante.
b) Alterações rota
de síntese do fármaco.
c) Alterações na
fórmula e/ou material de acondicionamento e embalagem.
d) Mudanças no
local de fabricação, área de produção e de equipamentos utilizados.
e) Aumento ou diminuição
do tamanho de lote.
f) Alterações no
processo produtivo.
3.3.2.1 A empresa
deverá apresentar FP1 e FP2 acompanhados da documentação exigida
pela legislação vigente (item 3.2.1), incluindo relatório técnico
relativo aos aspectos inerentes às alterações propostas.
3.3.3 Efeitos da
alimentação sobre a absorção:
a) Estudos de bioequivalência
que avaliem o efeito da alimentação sobre a absorção de fármacos
poderão ser requeridos na fase pós-registro.
4. CRITÉRIOS PARA
PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS EM GERAL
As provas de biodisponibilidade
de medicamentos deverão ser apresentadas de acordo com o Anexo
II.
4.1 Medicamento
inovador
a) Para registro
de medicamento inovador, a empresa deverá apresentar estudo
de biodisponibilidade, exceto para as soluções injetáveis administradas
por via intravenosa e para qualquer medicamento não destinado
a efeito sistêmico.
b) No caso de medicamentos
inovadores disponíveis no mercado, a empresa deverá comprovar
a biodisponibilidade, quando for o caso. Não será exigido novo
estudo quando demonstrada a correlação in vitro-in vivo,
quando couber. Nestes casos, serão aceitos estudos in vitro
empregando-se parâmetros de dissolução.
4.2 Medicamento
similar
a) Para registro
de medicamento similar, a empresa deverá apresentar estudo de
biodisponibilidade, exceto para os medicamentos que se enquadrem
nas situações previstas no Anexo V.
b) No caso de medicamentos
similares disponíveis no mercado, a empresa deverá apresentar
estudos de biodisponibilidade conforme cronograma estabelecido
pela ANVS, de acordo com o risco sanitário, exceto para os medicamentos
que se enquadrem nas situações previstas no Anexo V.
4.3 Etapas do
estudo de biodisponibilidade
4.3.1 Etapa clínica
a) Os medicamentos
a serem submetidos ao estudo de biodisponibilidade deverão,
inicialmente, ser analisados segundo sua monografia inscrita
na Farmacopéia Brasileira e, na falta desta, em outros códigos
autorizados pela legislação vigente.
b) Geralmente,
o estudo de biodisponibilidade é realizado através da quantificação
do fármaco ou do metabólito ativo na circulação (freqüentemente
em plasma ou soro), ou através de sua quantificação na urina,
quando justificado.
c) O estudo de
biodisponibilidade é do tipo aberto, aleatório, cruzado, onde
os voluntários recebem os medicamentos teste e de referência
(medicamento administrado por via intravenosa ou, quando não
for indicado, uma solução oral do fármaco) em ocasiões separadas
(períodos), em esquema de dose simples ou múltipla. O intervalo
entre os períodos deverá ser de, no mínimo, cinco meias-vidas
de eliminação do fármaco, ou do metabólito, quando o mesmo for
ativo.
d) O cronograma
de coleta das amostras deverá contemplar um tempo igual ou superior
a 3 – 5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco, ou
do metabólito, quando o mesmo for ativo.
e) O número mínimo
de voluntários sadios deverá ser de 12, do sexo masculino (exceto
para os casos em que o medicamento seja indicado apenas para
mulheres), com idade entre 18 e 50 anos e capazes de fornecer
seu consentimento livre e esclarecido. A ANVS poderá exigir
um número maior de voluntários para fármacos que apresentam
grande variabilidade.
f) O peso dos voluntários
deverá estar em um limite de ± 10% do peso considerado normal,
levando-se em consideração a altura e estrutura física.
g) Deve-se evitar
indivíduos fumantes e com histórico de abuso de álcool ou drogas.
Caso sejam incluídos fumantes, os mesmos devem estar identificados.
h) Medicamentos
citotóxicos devem ser testados em pacientes voluntários, portadores
da patologia para a qual o medicamento é indicado, com seu consentimento
livre e esclarecido ou de familiares e médico assistente, em
caso de impossibilidade do mesmo.
i) O investigador
deve preencher um formulário de Registro de Eventos Adversos
e relacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento
dos mesmos.
j) O Projeto de
Pesquisa, o Protocolo Experimental e o Termo de Consentimento
Livre e Esclarecido devem ser submetidos a um Comitê de Ética
em Pesquisa (CEP) credenciado no Comitê Nacional de Ética em
Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Saúde/MS.
l) Os voluntários
participantes dos estudos clínicos, que necessitem de confinamento,
deverão permanecer em local apropriado que atenda às Boas Práticas
de Clínica (BPC), sob a responsabilidade de um médico.
4.3.2. Etapa analítica
a) Todas as etapas
do estudo deverão ser realizadas de acordo com as normas internacionais
de Boas Práticas de Laboratório (BPL).
b) Os métodos analíticos
devem ser validados, conforme Anexo III.
c) Estudos de estabilidade
do fármaco nos líquidos biológicos devem ser realizados, conforme
item 3 do Anexo I.
d) O protocolo
analítico deverá conter os critérios para reanálise das amostras.
Não mais do que 20% das amostras poderão ser reanalisadas.
e) A perda de amostras
em qualquer etapa do processo analítico deverá ser justificada.
f) A análise das
amostras poderá ser efetuada nas seguintes condições: sem réplica,
em duplicata ou triplicata. Para análise de amostras em duplicata,
deve-se utilizar o valor médio, e para triplicata, a média dos
dois valores mais próximos.
4.3.3 Análise dos
resultados
4.3.3.1 Os parâmetros
farmacocinéticos serão obtidos das curvas de concentração sanguínea
do fármaco versus tempo e analisados para determinação
da biodisponibilidade.
4.3.3.2 Os seguintes
parâmetros farmacocinéticos devem ser determinados:
a) Área sob a curva
de concentração sanguínea versus tempo, calculada pelo
método dos trapezóides, do tempo zero ao tempo t (ASC0–t),
onde t é o tempo relativo à última concentração determinada
experimentalmente.
b) Área sob a curva
de concentração sanguínea versus tempo, calculada do
tempo zero ao tempo infinito (ASC0–inf), onde
ASC0–inf = ASC0–t + Ct/l
z, onde Ct
é a última concentração do fármaco determinada experimentalmente
e l z é a constante
de eliminação da fase terminal. A ASC0–t deve
ser igual ou superior a 80% da ASC0–inf .
c) O pico de concentração
máxima (Cmax) do fármaco e/ou metabólito e o tempo
para atingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente
sem interpolação dos dados.
d) A depuração
(D), o volume aparente de distribuição (Vd) e a meia–vida
de eliminação (t1/2) do fármaco e/ou metabólito também
devem ser determinados, embora não haja necessidade de tratamento
estatístico.
e) Para estudos
que empregam doses múltiplas devem ser determinados os seguintes
parâmetros:
e.1) ASC0–
t calculado no intervalo de dose (t ) no estado de equilíbrio.
e.2) Cmax
e Tmax, obtidos sem interpolação de dados.
e.3) Concentração
mínima do fármaco (Cmin), determinada no final de
cada intervalo de dose do estado de equilíbrio.
e.4) Concentração
média do fármaco no estado de equilíbrio (C* = ASC0–
t /t ).
e.5) Grau de flutuação
no estado de equilíbrio [GF = (Cmax –
Cmin)/C* x 100].
f) No caso de estudos
com doses múltiplas deve-se comprovar que o estado de equilíbrio
foi alcançado após a administração dos medicamentos teste
e de referência.
g) A biodisponibilidade
absoluta (F) do medicamento deverá ser determinada e corresponde
à fração da dose administrada do fármaco efetivamente absorvida.
É calculada através da relação entre a área sob a curva (ASC0–inf)
obtida após administração do medicamento teste (Te) por
via extravascular e a ASC0–inf obtida após administração
do medicamento de referência (R) por via intravenosa. Caso a
administração intravenosa não seja possível, pode-se empregar
uma solução contendo o fármaco administrada por via oral. O
cálculo de F é efetuado através da seguinte fórmula:
5. CRITÉRIOS PARA
PROVAS DE BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS
As provas de bioequivalência
de medicamentos genéricos deverão contemplar três etapas: clínica,
analítica e estatística, e devem ser apresentadas de acordo
com o Anexo II.
5.1 Etapa clínica
a) Os medicamentos
teste e de referência a serem submetidos ao estudo de bioequivalência
deverão, inicialmente, ser analisados segundo sua monografia
inscrita na Farmacopéia Brasileira e, na falta desta, em outros
códigos autorizados pela legislação vigente, seguindo protocolo
de equivalência farmacêutica (Anexo IV). A diferença de teor
do fármaco entre os medicamentos teste e de referência não deve
ser superior a 5% (cinco por cento).
b) No caso de medicamentos
genéricos com várias dosagens, com a mesma forma farmacêutica
e formulações equivalentes, o estudo de bioequivalência poderá
ser realizado apenas com aquela de maior dosagem.
c) O estudo de
bioequivalência geralmente é realizado através da quantificação
do fármaco ou do metabólito ativo na circulação (freqüentemente
em plasma ou soro) ou através de sua quantificação na urina,
quando justificado. Alternativamente, o estudo poderá ser realizado
comparando medidas farmacodinâmicas.
d) O estudo de
bioequivalência é do tipo aberto, aleatório, cruzado, onde os
voluntários recebem os medicamentos teste e de referência em
ocasiões separadas (períodos), em esquema de dose simples ou
múltipla.
e) O número de
períodos e de seqüências do estudo será determinado em função
do número de medicamentos em análise, de forma a assegurar a
validade estatística. O intervalo entre os períodos deverá ser
de, no mínimo, cinco meias-vidas de eliminação do fármaco ou
do metabólito, quando o mesmo for ativo.
f) Em geral, emprega-se
a quantificação do fármaco em amostras de sangue, plasma ou
soro. O cronograma de coleta das amostras deverá contemplar
um tempo igual ou superior a 3 – 5 vezes a meia-vida de
eliminação do fármaco ou do metabólito, quando o mesmo for ativo.
g) A bioequivalência
entre o medicamento teste e de referência também poderá ser
determinada pela quantificação do fármaco em amostras de urina,
porém somente será permitido quando justificado.
h) O número de
voluntários sadios deverá sempre assegurar poder estatístico
suficiente para garantir a confiabilidade dos resultados do
estudo de bioequivalência. O número mínimo de voluntários é,
geralmente, igual a 24 indivíduos, com idade entre 18 e 50 anos
e capazes de fornecer seu consentimento livre e esclarecido.
i) De acordo com
o medicamento, os estudos poderão ser conduzidos com voluntários
do sexo masculino, feminino ou ambos, sendo que neste último
caso, o número de homens e de mulheres deverá ser igual.
j) O peso dos voluntários
deverá estar em um limite de ± 10% do peso considerado normal
para homens e mulheres, levando-se em consideração a altura
e estrutura física.
l) Deve-se evitar
indivíduos fumantes e com histórico de abuso de álcool ou drogas.
Caso sejam incluídos fumantes, os mesmos devem estar identificados.
m) Medicamentos
citotóxicos devem ser testados em pacientes voluntários, portadores
da patologia para a qual o medicamento é indicado, com seu consentimento
livre e esclarecido ou de familiares e médico assistente, em
caso de impossibilidade do mesmo.
n) O investigador
deve preencher um formulário de Registro de Eventos Adversos
e relacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento
dos mesmos.
o) O Projeto de
Pesquisa, o Protocolo Experimental e o Termo de Consentimento
Livre e Esclarecido devem ser submetidos a um Comitê de Ética
em Pesquisa (CEP) credenciado no Comitê Nacional de Ética em
Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Saúde/MS.
p) Os voluntários
participantes dos estudos clínicos, que necessitem de confinamento,
deverão permanecer em local apropriado que atenda as Boas Práticas
de Clínica (BPC), sob a responsabilidade de um médico.
5.2 Etapa analítica
a) Todas as etapas
do estudo deverão ser realizadas de acordo com as normas internacionais
de Boas Práticas de Laboratório (BPL).
b) Os métodos analíticos
devem ser validados, conforme Anexo III.
c) Estudos de estabilidade
do fármaco nos líquidos biológicos devem ser realizados, conforme
item 3 do Anexo I.
d) O protocolo
analítico deverá conter os critérios para reanálise das amostras;
não mais do que 20% das amostras poderão ser reanalisadas.
e) Deve-se justificar
qualquer perda de amostra.
f) A análise das
amostras poderá ser efetuada nas seguintes condições: sem réplica,
em duplicata ou triplicata. Para análise de amostras em duplicata,
deve-se considerar o valor médio e para triplicata os dois valores
mais próximos.
g) Todas as determinações
com valores menores do que o LQ, deverão ser consideradas iguais
a zero, para os cálculos estatísticos.
5.3 Etapa estatística
5.3.1. Metodologia
geral
5.3.1.1 Os parâmetros
farmacocinéticos serão obtidos das curvas de concentração sanguínea
do fármaco versus tempo, e analisados estatisticamente
para determinação da bioequivalência.
5.3.1.2 Os seguintes
parâmetros farmacocinéticos devem ser determinados:
a) Área sob a curva
de concentração sanguínea versus tempo, calculada pelo
método dos trapezóides, do tempo zero ao tempo t (ASC0–t),
onde t é o tempo relativo à última concentração determinada
experimentalmente.
b) Área sob a curva
de concentração sanguínea versus tempo, calculada do
tempo zero ao tempo infinito (ASC0–inf), onde
ASC0–inf = ASC0–t + Ct/l
z, onde Ct
é a última concentração do fármaco determinada experimentalmente
e l z é a constante
de eliminação da fase terminal. A ASC0–t deve
ser igual ou superior a 80% da ASC0–inf .
c) O pico de concentração
máxima (Cmax) do fármaco e/ou metabólito e o tempo
para atingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente
sem interpolação dos dados.
d) A depuração
(D), o volume aparente de distribuição (Vd) e a meia–vida
de eliminação (t1/2) do fármaco e/ou metabólito também
devem ser determinados, embora não haja necessidade de tratamento
estatístico.
e) Para estudos
que empregam doses múltiplas devem ser determinados os seguintes
parâmetros:
e.1) ASC0–
t calculado no intervalo de dose (t ) no estado de equilíbrio.
e.2) Cmax
e Tmax, obtidos sem interpolação de dados.
e.3) Concentração
mínima do fármaco (Cmin), determinada no final de
cada intervalo de dose do estado de equilíbrio.
e.4) Concentração
média do fármaco no estado de equilíbrio (C* = ASC0–
t /t ).
e.5) Grau de flutuação
no estado de equilíbrio [GF = (Cmax –
Cmin)/C* x 100].
f) Para avaliação
da bioequivalência devem ser empregados os parâmetros ASC0–t
, Cmax e Tmax .
g) No caso de estudos
com doses múltiplas deve-se comprovar que o estado de equilíbrio
foi alcançado após a administração dos medicamentos teste
e de referência.
5.3.2. Análise
estatística
a) Deve-se realizar
análise de variância (ANOVA) dos parâmetros farmacocinéticos
ASC0–t e Cmax para avaliar os efeitos
de sequência (grupo), de voluntários, de período e de tratamento.
b) Para um estudo
que emprega uma única dose dos medicamentos teste e de referência,
a ANOVA é geralmente realizada com os dados de ASC0–t
e Cmax transformados logaritmicamente. A distribuição
dos dados transformados aproxima-se mais a uma distribuição
normal em relação aos dados não transformados.
c) Deve-se empregar
para análise de ASC0–t e Cmax , dois
testes t unicaudais, com nível de significância
de µ = 0,05, construindo-se um intervalo de confiança (IC) de
90% para a razão entre as médias dos valores obtidos com os
medicamentos teste e referência, para cada um destes parâmetros,
utilizando-se dados transformados logaritmicamente. Tmax
será analisado como diferença individual: teste – referência,
construindo-se um intervalo de confiança (IC) de 90%, utilizando-se
teste não paramétrico.
d) Dois medicamentos
serão considerados bioequivalentes quando o IC de 90% para a
razão entre as médias de ASC0–t e de Cmax
estiver compreendido entre 80 e 125%. Outros limites de
IC de 90% poderão ser aceitos mediante justificativas científicas.
Quando clinicamente relevante Tmax deverá também
ser considerado.
e) Programas estatísticos
validados podem ser utilizados.
f) Quando necessário,
modelos estatísticos apropriados, dependendo do tipo de estudo
de bioequivalência (por exemplo, de doses múltiplas) devem ser
empregados.
g) No caso de voluntários
que apresentem comportamento discrepante (outliers) nos
parâmetros de absorção, em relação aos demais voluntários, sua
exclusão do estudo deverá ser justificada. Deverão ser apresentados
os resultados do estudo com e sem a inclusão de seus dados.
6. PRESCRIÇÃO E
DISPENSAÇÃO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS
6.1 Prescrição
a) No âmbito do
Sistema Único de Saúde – SUS, as prescrições pelo profissional
responsável adotarão obrigatoriamente as determinações a Denominação
Comum Brasileira – DCB, ou, na sua falta, a Denominação
Comum Internacional – DCI.
b) Nos serviços
privados de saúde, a prescrição ficará a critério do profissional
responsável, podendo ser realizada sob nome genérico ou comercial,
que deverá ressaltar, quando necessário, as restrições à intercambialidade.
6.2 Dispensação
a) Será permitida
ao profissional farmacêutico a substituição do medicamento prescrito,
exclusivamente, pelo medicamento genérico correspondente, salvo
restrições expressas pelo profissional prescritor.
b) Nestes casos,
o profissional farmacêutico deve indicar a substituição realizada
na prescrição, apor seu carimbo onde conste seu nome e número
de inscrição do Conselho Regional de Farmácia, datar e assinar.
c) Nos casos de
prescrição utilizando nome genérico, somente será permitida
a dispensação do medicamento de referência ou de um genérico
correspondente.
d) E dever do profissional
farmacêutico explicar detalhadamente a dispensação realizada
ao paciente ou usuário, bem como fornecer toda a orientação
necessária ao consumo racional do medicamento genérico.
e) A substituição
genérica deverá ser baseada na relação de medicamentos genéricos
aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária e cujos
registros tenham sido publicados no Diário Oficial da União.
f) A relação de
medicamentos genéricos deverá ser divulgada pela ANVS através
dos meios de comunicação.
ANEXO I
GUIA PARA A REALIZAÇÃO
DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE
1 Tipos de Estudo
1.1 Estudo de estabilidade
acelerada
São os estudos
destinados a aumentar a velocidade de degradação química e modificação
física de uma substância e/ou alterações de características
de forma farmacêutica, usando condições forçadas de armazenamento,
com o propósito de monitorar as reações de degradação e prever
o prazo de validade nas condições normais de armazenamento.
1.2 Estudo de estabilidade
de longa duração
São validações
dos experimentos em relação às características físicas, químicas,
biológicas e microbiológicas do produto, durante e depois do
prazo de validade esperado.
2 Procedimentos
2.1. Amostragem
2.1.1. Para fins
de autorização: três lotes
- Os lotes amostrados deverão conter, 100.000 unidades farmacotécnicas para as formas farmacêuticas sólidas de uso oral.
- Para as demais formas farmacêuticas será exigido lotes de, no mínimo, dez por cento do lote industrial.
- Os lotes deverão ser fabricados com diferentes números de lote de princípio ativo.
2.1.2. Devem constar
no estudo, todos os detalhes sobre o lote:
Número de lote
Tamanho do lote
Condições de armazenamento
Resultado dos Ensaios
Data de Fabricação
Tipo de Material
de Acondicionamento
Número de Amostras
testadas por lote
Número de Amostras
analisadas por período
2.1.3 O estudo
deve ser executado com o medicamento em seu acondicionamento
original de comercialização.
2.2 Condições dos
ensaios
2.2.1 O estudo
de estabilidade acelerada deve ser realizado a 40 ± 2 oC
/ 75 ± 5% de umidade relativa (UR), durante seis meses, com
análises em 0, 30, 60, 90, e 180 dias, ou a 50 ± 2 ºC / 90%
± 5% de UR durante três meses, com análise em 0, 30, 60 e 90
dias.
2.2.2 O estudo
de estabilidade de longa duração deve ser realizado a 30 ± 2
oC / 70 ± 5% de UR, durante o período em que se pretende
comprovar a estabilidade do produto. Neste caso, no primeiro
ano, as amostras devem ser analisadas nos tempos 0, 3, 6, 9
e 12 meses, e depois deste período uma vez ao ano.
2.2.3 Para medicamentos
cujo fármaco seja sensível ao calor e que requeiram armazenamento
em condições alternativas de temperatura mais baixa, os estudos
de estabilidade acelerada deverão ser conduzidos, no mínimo,
a 15 oC acima da temperatura recomendada para armazenamento.
Este estudo deve ser conduzido por seis meses, em condições
de umidade relativa apropriadas. Outras condições serão aceitas
mediante justificativa.
2.2.4 Considerações
especiais podem ser necessárias para medicamentos que podem
sofrer alterações físicas e/ou químicas devido a baixa temperatura;
por exemplo, suspensões ou emulsões que possam sedimentar; cremes,
óleos ou preparações semi-sólidas que possam apresentar alterações
de viscosidade; e, preparações líquidas que possam gerar problemas
de precipitação, por exemplo, soluções concentradas.
2.2.5 Quando o
produto é acondicionado em recipientes que representam uma barreira
para o vapor de água (ampola, frasco-ampola, seringas preenchidas),
não há necessidade de realizar armazenamento em condições de
alta umidade relativa. Baixa umidade relativa pode afetar de
modo adverso produtos líquidos acondicionados em embalagens
semi-permeáveis (soluções em bolsas plásticas, gotas nasais
em frascos plásticos, e assemelhados). Nestes casos o estudo
de estabilidade acelerado deve ser realizado também nestas condições.
2.2.6 O protocolo
do estudo deve contemplar avaliações físicas, químicas, físico-químicas,
biológicas e microbiológicas, quando for o caso. Deve-se avaliar,
também, a presença ou formação qualitativa e quantitativa de
sub-produtos e/ou produtos de degradação, utilizando-se metodologia
adequada.
3 Estudo de
estabilidade do fármaco em líquidos biológicos
a) A estabilidade
do fármaco em líquidos biológicos depende de suas propriedades
químicas, da matriz biológica e do material de acondicionamento
utilizado. A estabilidade determinada, para um tipo matriz e
de material de acondicionamento específicos não podem ser extrapoladas
para outros.
b) As determinações
de estabilidade devem utilizar um conjunto de amostras, preparadas
a partir de uma solução estoque recente do fármaco em análise,
adicionado a uma matriz biológica isenta de interferência.
3.1 Estabilidade
de curta duração
3.1.1 Estabilidade
em ciclos de congelamento e descongelamento
a) Deve-se testar
a estabilidade do fármaco durante três ciclos de congelamento
e descongelamento utilizando-se, no mínimo, três amostras das
concentrações baixa e alta determinadas na validação do método
analítico, nas seguintes condições: as amostras devem ser congeladas
a -20 °C, ou outra temperatura indicada para o armazenamento
(por exemplo, -70 °C) e mantidas por 24 horas, sendo então submetidas
ao descongelamento à temperatura ambiente. Quando completamente
descongeladas, as amostras devem ser novamente congeladas a
-20 °C, por 12 a 24 horas, e assim, sucessivamente, até completar
os três ciclos.
3.1.2 Estabilidade
no tempo e condições de análise
a) O fármaco deve
permanecer estável durante o tempo de análise. Para verificação
dessa propriedade utiliza-se, no mínimo, três amostras das concentrações
baixa e alta determinadas na validação do método analítico.
Cada uma delas será submetida ao descongelamento natural, a
temperatura ambiente, e mantida nesta condição pelo tempo máximo
esperado para duração do ensaio.
b) Em caso de utilização
de equipamentos que empregam sistemas automáticos de amostragem/injeção,
que podem apresentar recurso de controle de temperatura (por
exemplo, refrigeração), deve-se realizar estudo de estabilidade
do fármaco, na amostra processada para análise, incluindo o
padrão interno, na temperatura sob a qual o teste será realizado.
3.2 Estabilidade
de longa duração
a) O tempo de armazenamento
para o estudo de estabilidade de longa duração deve exceder
o intervalo de tempo compreendido entre a coleta da primeira
amostra e a análise da última, de acordo com o cronograma apresentado
no protocolo de estudo de bioequivalência ou de biodisponibilidade.
b) A temperatura
utilizada no teste deve reproduzir a recomendada para armazenamento
das amostras, normalmente igual a –20 °C. Os resultados
devem ser comparados com a média daqueles verificados no primeiro
dia do estudo. Para verificação dessa propriedade utiliza-se,
no mínimo, três amostras das concentrações baixa e alta determinadas
na validação do método analítico.
3.3 Estabilidade
das soluções-padrão
a) A estabilidade
das soluções-padrão do fármaco e de padrão interno no líquido
biológico, à temperatura ambiente, deve ser avaliada a partir
de, no mínimo, seis horas após sua preparação.
b) Tais soluções,
devem ser refrigeradas ou congeladas por sete a quatorze dias,
ou outro período apropriado.
c) Os resultados
desse teste devem ser comparados com aqueles obtidos utilizando-se
soluções recentemente preparadas do fármaco e padrão interno
no líquido biológico.
3.4 Análise estatística
dos resultados
a) Qualquer que
seja o método estatístico utilizado para avaliar os resultados
dos estudos de estabilidade, este deverá estar descrito claramente
no procedimento operacional padrão (POP).
4 Disposições
Gerais
4.1 Os ensaios
de Estabilidade Acelerada permitem estabelecer um período de
vida útil provisório. Devem ser complementados com Estudos de
Longa Duração realizados nas condições de armazenamento determinadas
para o produto. Formam parte de um programa de estabilidade.
4.2 Os resultados
dos Estudos de Estabilidade de Longa Duração se empregam para:
a) estabelecer
o período de vida útil;
b) confirmar o
período de vida útil projetado;
c) recomendar as
condições de armazenamento.
4.3 Os Estudos
de Estabilidade Acelerada para a determinação do período de
vida útil e as condições de armazenamento, podem ser aceitos
provisoriamente por um período de 6 meses ou 3 meses, em situações
drásticas, como requisito para o registro de um produto farmacêutico.
4.4 Vencido o período
definido como provisório, o período de vida útil deve ser confirmado
mediante a apresentação de um Estudo de Estabilidade de Longa
Duração.
4.5 O período de
vida útil se determina sempre de acordo com as condições de
armazenamento.
4.6 Se os lotes
de um determinado produto apresentam diferentes perfis de estabilidade,
o período de vida útil proposto deve ser aquele baseado no lote
menos estável.
4.7 Pode ser estabelecido
um período de vida útil tentativo de 24 meses quando:
a) o princípio
ativo é considerado estável;
b) os estudos realizados
de acordo com o protocolo resultarem positivos;
c) existem dados
indicativos de que as formulações similares têm um período de
vida útil de 24 meses ou mais;
d) houver continuidade
dos Estudos de Longa Duração até alcançar o período de vida
útil.
4.8 Os produtos
que contenham princípios ativos menos estáveis ou formulações
não adequadas para o armazenamento a altas temperaturas, deverão
ter um Estudo de Longa Duração mais prolongado. Neste caso o
período de vida útil proposto não deve exceder duas vezes o
período coberto pelo Estudo de Longa Duração.
4.9 Depois de avaliar
a estabilidade, o produto pode ser rotulado de acordo com as
seguintes condições de armazenamento:
a) manter a temperatura
ambiente (15ºC a 30ºC)
b) manter entre
2ºC e 8ºC, sob refrigeração
c) manter abaixo
de 8ºC, sob refrigeração
d) manter congelado
(-5ºC a 20ºC)
e) manter abaixo
de –18ºC
4.10 As informações
adicionais tais como: a) proteger da luz; e, b) manter em lugar
seco, devem-se incluir, sempre e quando não seja para ocultar
problemas de estabilidade.
4.11 Em caso de
produtos que requeiram reconstituição ou diluição deve constar
o período pelo qual o produto mantém a sua estabilidade depois
da reconstituição, em condições de armazenamento determinadas.
4.12 Os estudos
devem ser realizados utilizando o diluente especificado para
reconstituição do produto ou, se existir mais de um, com aquele
que estime obter o produto reconstituído menos estável, nas
condições de temperaturas mais desfavoráveis.
ANEXO II
GUIA PARA PROTOCOLO
E RELATÓRIO TÉCNICO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE OU DE BIOEQUIVALÊNCIA
1 Título do projeto
2 Investigador
principal (pesquisador responsável)
3 Investigador
clínico (deve ser obrigatoriamente um profissional médico)
4 Número e data
do protocolo
5 Objetivo do estudo
6 Delineamento
do estudo
6.1 Tipo
6.2 Medicamentos
teste e de referência (descrição, número do lote, data de fabricação,
prazo de validade, etc)
6.3 Posologia
6.4 Local e forma
de confinamento dos voluntários
6.5 Horários de
jejum e de alimentação
6.6 Cronograma
de coleta das amostras
6.7 Procedimentos
para manipulação das amostras
6.8 Métodos analíticos
7 População do
estudo
7.1 Descrição detalhada
(sexo, idade, peso, altura)
7.2 Seleção de
voluntários:
7.2.1 Avaliação
Clínica (História médica e exame físico)
7.2.1. Exames clínicos
laboratoriais: eletrocardiograma, exames hematológicos, bioquímicos
(incluindo provas de função hepática e renal), sorológicos (Hepatite
B, Hepatite C, HIV), beta HCG (para as mulheres) e urina tipo
I.
7.3 Critérios de
inclusão
7.4 Critérios de
exclusão
7.5 Restrições
e proibições: antes, durante e após o estudo
7.6 Critérios para
descontinuação ou retirada de voluntários do estudo.
8 Reações adversas
e procedimentos de emergência
9 Considerações
éticas
9.1 Princípios
básicos - devem seguir as resoluções vigentes do Conselho Nacional
de Saúde-Ministério da Saúde (CNS/MS), que regulamentam as normas
de pesquisa em seres humanos.
9.2 Parecer do
Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciado no Comitê Nacional
de ética em Pesquisa (CONEP) do CNS/MS.
10
Instalações
11 Análise dos
dados
11.1 Validação
do procedimento analítico
11.2 Tratamento
estatístico
12 Apêndices
12.1 Amostras de
retenção
12.2 Inventário
dos medicamentos utilizados no estudo
12.3 Modelo de
termo de consentimento livre e esclarecido
12.4 Formulário
de Registro de Eventos Adversos.
12.5 Lista de randomização
13 Os documentos
a serem submetidos à ANVS, juntamente com o relatório técnico
do estudo de bioequivalência são:
13.1 Dados dos
estudos de validação
13.2 Curvas de
calibração e respectivas equações
13.3 Validação
das corridas analíticas
13.4 Série completa
dos cromatogramas de 20% dos voluntários, com curvas de calibração
e controles de qualidade
13.5 Todos os POP,
dados originais, cálculos de concentração e reanálise de amostras.
14 Toda documentação
apresentada, referente a fase analítica deve ser assinada pelo
responsável.
ANEXO III
GUIA PARA VALIDAÇÃO
DE MÉTODOS ANALÍTICOS
1 Considerações
gerais
a) A validação
deve garantir, através de estudos experimentais, que o método
atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando
a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve apresentar
precisão, exatidão, linearidade, sensibilidade e especificidade
adequados à análise. Desse modo, é importante ressaltar que
todos os equipamentos e materiais devem apresentar-se devidamente
calibrados e os analistas dever ser qualificados e adequadamente
treinados.
b) Deve-se utilizar
padrões farmacopéicos. Serão admitidos estudos utilizando padrões
secundários desde que seja comprovada sua certificação.
c) Para os estudos
de biodisponibilidade e bioequivalência deve-se utilizar padrão
interno, sempre que métodos cromatográficos forem utilizados.
Deve-se justificar a impossibilidade de sua utilização.
1.1 Precisão
a) A repetibilidade
do método é verificada através de, no mínimo, 9 (nove) determinações
contemplando o limite de variação do procedimento ou seja, 3
(três) concentrações, baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas
cada ou por 6 (seis) determinações considerando-se a concentração
média correspondente a 100% do esperado.
b) A precisão deve
ser determinada em um mesmo dia (precisão intra-dia) e em dias
diferentes (precisão inter-dias).
c) Pode ser expressa
como desvio padrão relativo ou coeficiente de variação (CV%),
não se admitindo valores superiores a 15%.,
PRECISÃO = CV%=
|
DESVIO PADRÃO
|
CONCENTRAÇÃO
MÉDIA DETERMINADA
|
1.2 Exatidão
a) A exatidão do
método deve ser determinada após o estabelecimento da linearidade,
limite de variação e da especificidade do mesmo, sendo verificada
através de, no mínimo, 9 (nove) determinações contemplando o
limite de variação do procedimento ou seja, 3 (três) concentrações,
baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas cada . Os ensaios
devem ser realizados um mesmo dia (exatidão intra-dia) e em
dias diferentes (exatidão inter-dias).
b) A exatidão é
expressa pela relação entre a concentração média determinada
experimentalmente e a concentração teórica correspondente.
Exatidão
= concentração média experimental x 100%
concentração teórica
concentração teórica
- Curva de Calibração/Linearidade
a) Recomenda-se
que sua determinação seja realizada através da análise de amostras
extraída da matriz apropriada, no mínimo, 5 (cinco) concentrações
diferentes. Procedimentos alternativos devem ser justificados.
b) Quando houver
linearidade, os resultados devem ser analisados por métodos
estatísticos apropriados como, por exemplo, o cálculo de regressão
linear pelo método dos mínimos quadrados. Deve-se apresentar
as curvas obtidas (experimental e a resultante do tratamento
matemático), o coeficiente de correlação linear e o intercepto
da reta.
1.4 Intervalos
das curvas de calibração
a) O intervalo
da curva de calibração deriva do estudo de linearidade do método
e depende do objetivo de sua aplicação. As amostras analisadas
dentro do intervalo da curva de calibração devem apresentar
linearidade, exatidão e precisão compatíveis.
b) Especificações
mínimas para a curva de calibração:
b.1) Análise de
fármacos e medicamentos: 80 - 120% da concentração teórica.
b.2) Uniformidade
de conteúdo: 70 - 130% da concentração teórica.
b.3) Teste de dissolução:
± 20% além do intervalo especificado.
b.4) Determinação
de impurezas: do nível de impureza esperado até 120% do limite
máximo especificado . Quando apresentarem importância toxicológica
ou efeitos farmacológicos inesperados, os limites de quantificação
e detecção devem ser adequados às quantidades de impurezas a
serem controladas.
1.5 Especificidade/seletividade
a) Nos estudos
de especificidade de métodos para determinação do teor do fármaco,
procede-se analisando-se solução padrão do mesmo, em presença
de quantidades conhecidas de possíveis interferentes (impurezas/excipientes/produtos
de degradação), demonstrando-se que os resultados não são afetados
pela presença de tais componentes. Para tanto, compara-se os
resultados com aqueles obtidos a partir do ensaio de soluções
semelhantes isentas do fármaco. Para testes de determinação
de impurezas deve-se demonstrar, também, a separação individual
dos interferentes relevantes.
b) Na ausência
de padrão do produto de degradação, sub-produto ou impureza,
a especificidade do método pode ser determinada comparando-se
os resultados de análise das amostras contendo tais componentes
com os resultados de análise das mesmas amostras utilizando-se
outro método bem caracterizado e validado. Quando apropriado,
nestes casos, deve-se submeter as amostras a condições de estresse:
luz, calor, umidade, hidrólise e oxidação.
1.6 Limite de
quantificação (LQ)
a) Estabelecido
através da análise de soluções contendo concentrações decrescentes
do fármaco até o menor nível determinável com precisão e exatidão
aceitáveis. Pode ser expresso pela equação:
LQ=
|
DP X 10
|
ic
|
onde: DP = desvio
padrão do intercepto com o eixo do Y de várias curvas de calibração
construídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto
limite de quantificação. O desvio padrão pode ainda ser obtido
a partir da análise de um apropriado número de amostras do branco;
ic = inclinação da curva de calibração.
b) Pode-se, também,
utilizar a razão de 5:1 entre o sinal e o ruído da linha de
base, devendo-se especificar o método utilizado para determinação
do LQ.
1.7 Limite de
detecção (LD)
a) Estabelecido
através da análise de soluções de concentrações conhecidas e
decrescentes do fármaco, até o menor nível detectável. Recomenda-se
que o LD seja de 2 a 3 vezes superior ao ruído da linha de base.
Pode ser expresso pela equação:
LD=
|
DP X 3,3
|
ic
|
onde: DP = desvio
padrão do intercepto com o eixo do Y de várias curvas de calibração
construídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto
limite de quantificação. O desvio padrão pode ainda ser obtido
a partir da análise de um apropriado número de amostras do branco;
ic = inclinação da curva de calibração.
1.8 Robustez
a) A avaliação
da robustez deve ser considerada durante a fase de desenvolvimento
do método. Constatando-se suscetibilidade a variações nas condições
analíticas, estas deverão ser adequadamente controladas ou precauções
devem ser incluídas no procedimento.
Exemplo de variações:
- Estabilidade
das soluções analíticas
- Tempo de extração
Variações típicas
em cromatografia líquida:
- Influência da
variação de pH da fase móvel
- Influência da
variação da composição da fase móvel
- Diferentes colunas
(diferentes lotes e/ou fabricantes)
- Temperatura
- Velocidade de
fluxo
Variações típicas
em cromatografia gasosa:
- Diferentes colunas
(diferentes lotes e/ou fabricantes)
- Temperatura
- Velocidade de
fluxo
2 Considerações
específicas relevantes aos estudos de estabilidade
a) O método analítico
empregado deve ser indicador de estabilidade, demonstrando especificidade
e sensibilidade para os produtos de degradação eventualmente
formados não sendo, necessariamente, o mesmo empregado no teste
de determinação do teor.
b) O método analítico
para realização do estudo de estabilidade deverá ser validado
observando os parâmetros de exatidão, precisão, linearidade,
limite de detecção, limite de quantificação, especificidade,
limite de variação e robustez. Esta validação deverá ser realizada
em presença dos sub-produtos e/ou produtos de degradação. Na
ausência de padrões, deve-se submeter as amostras a condições
de estresse: luz, calor, umidade, hidrólise e oxidação.
3 Considerações
específicas relevantes para métodos bioanalíticos
3.1 Validação pré-estudo
3.1.1 Especificidade
a) Analisar amostras
da matriz biológica (sangue, plasma, soro, urina, ou outra)
obtidas de seis indivíduos, sendo quatro amostras normais, uma
lipêmica e uma hemolisada, sob condições controladas referentes
ao tempo, alimentação e outros fatores importantes para o estudo.
Cada amostra branco deve ser testada utilizando o procedimento
e as condições cromatográficas e espectrofotométricas propostas.
Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos com solução
aquosa do analito, em concentração próxima ao LQ.
b) Qualquer amostra
branco que apresentar interferência significativa no tempo de
retenção do fármaco, metabólito ou padrão interno, deve ser
rejeitada. Caso uma ou mais das amostras analisadas apresentarem
tal interferência, novas amostras de outros seis indivíduos
devem ser testadas. Caso uma ou mais das amostras deste grupo
apresentarem interferência significativa no tempo de retenção
do fármaco, o método deve ser alterado visando eliminá-la.
c) Os interferentes
podem ser componentes da matriz biológica, metabólitos, produtos
de decomposição e medicamentos utilizados concomitantemente
ao estudo. A interferência da nicotina, cafeína, produtos de
venda isenta de prescrição e metabólitos deve ser considerada
sempre que necessário.
d) Caso o método
seja destinado à quantificação de mais de um fármaco, cada um
deve ser injetado separadamente para determinar os tempos de
retenção individuais e assegurar que impurezas de um fármaco
não interfiram na análise do outro.
3.1.2 Curva de
calibração/linearidade
a) Deve-se construir
uma curva de calibração para cada fármaco utilizando-se mesma
matriz biológica proposta para o estudo. A curva de calibração
deve incluir a análise da amostra branco (matriz biológica isenta
de padrão do fármaco e do padrão interno), da amostra zero (matriz
biológica mais o padrão interno) e de cinco a oito amostras
contendo padrão do fármaco e padrão interno, contemplando o
limite de variação esperado (80% da concentração mais baixa
e 120% da concentração mais alta que se pretende analisar),
inclusive o LQ.
b) Fatores a serem
considerados na avaliação da curva de calibração:
b.1) Desvio menor
ou igual a 20% (vinte por cento) em relação a concentração nominal
para o LQ
b.2) Desvio menor
ou igual a 15 % (quinze por cento) em relação à concentração
nominal para as outras concentrações da curva de calibração.
b.3) No mínimo
quatro de seis concentrações da curva de calibração devem cumprir
com os critérios anteriores, incluindo o LQ e a maior concentração
da curva de calibração.
b.4) O coeficiente
de correlação linear deve ser igual ou superior a 0,95.
3.1.3 Limite de
quantificação
a) Nenhuma interferência
significativa deve ser apresentada pela amostra branco no tempo
de retenção do fármaco. O LQ deve ser no mínimo cinco vezes
superior a qualquer interferência da amostra branco no tempo
de retenção do fármaco.
b) O pico de resposta
do fármaco no LQ deve ser identificável e reprodutível com precisão
de 20% (vinte por cento) e exatidão de 80 (oitenta por cento)-120%
(cento e vinte por cento).
3.1.4 Precisão
a) Recomenda-se,
no mínimo, a análise de três concentrações (baixa, média e alta)
dentro da faixa de limite esperado, realizando-se pelo menos
cinco réplicas. O CV não deve exceder 15% (quinze por cento),
exceto para o LQ, para o qual se admite valores menores ou igual
a 20% (vinte por cento). Deve-se realizar análises em um único
dia e em vários dias (ensaios intra-dia e inter-dias), conforme
descrito no item 1 deste anexo.
3.1.5 Exatidão
a) Determina-se
pela análise de amostras contendo quantidades conhecidas de
fármaco, em de três concentrações (baixa, média e alta) dentro
da faixa de limite esperado, realizando-se pelo menos cinco
réplicas. O desvio não deve exceder 15% (quinze por cento),
exceto para o LQ, para o qual se admite valores menores ou iguais
a 20% (vinte por cento). As análises devem ser realizadas em
um único dia e em vários dias.
3.1.6 Recuperação
a) A recuperação
mede a eficiência do procedimento de extração de um método analítico
dentro de um limite de variação. Porcentagens de recuperação
próximas a 100% são desejáveis, porém, admite-se valores menores,
por exemplo, de 50 a 60%, desde que a recuperação seja precisa
e exata. Este teste deve ser realizado comparando-se os resultados
analíticos de amostras extraídas a partir de três concentrações
(baixa, média e alta) com os resultados obtidos com soluções
padrão não extraídas, que representam 100% de recuperação.
3.2 Controle de
qualidade (CQ)
3.2.1 CQ do limite
de quantificação (CQ-LQ): mesma concentração de LQ
3.2.2 CQ de baixa
concentração (CQB): menor ou igual 3 x LQ
3.2.3 CQ de média
concentração (CQM): aproximadamente a média entre CQB e CQA
3.2.4 CQ de alta
concentração (CQA): 75 a 90% da maior concentração da curva
de calibração
3.3 Critérios de
aceitação
O método analítico
é considerado validado quando cumpre com os seguintes critérios:
3.3.1 Precisão:
os CVs calculados a partir de matrizes biológicas obtidas no
mínimo, de três indivíduos, para CQB, CQM e CQA devem ser menores
ou iguais a 15%, e menores ou iguais a 20% para CQ-LQ.
3.3.2 Exatidão:
deve apresentar valores compreendidos dentro de mais ou menos
15% do valor nominal para CQB, CQM e CQA, e de mais ou menos
20% para CQ-LQ, calculados a partir de matrizes biológicas obtidas
de, no mínimo, três indivíduos.
3.3.3 Sensibilidade:
a menor concentração da curva de calibração pode ser aceita
como o LQ do método quando o CV para CQ-LQ, calculado a partir
de matrizes biológicas obtidas de, no mínimo, três indivíduos,
for inferior ou igual a 20%.
3.3.4 Especificidade:
a resposta de picos interferentes no tempo de retenção do fármaco
deve ser inferior a 20% da resposta do LQ. A resposta de picos
interferentes no tempo de retenção do fármaco e do padrão interno
devem ser inferiores, respectivamente, a 20% e 5% da resposta
na concentração utilizada.
3.3.5 Com o método
analítico validado, sua precisão e exatidão devem ser monitoradas
continuamente para assegurar desempenho satisfatório. Para atingir
este objetivo, seis amostras de controle de qualidade (duas
CQB, duas CQM e duas CQA) devem ser analisadas, juntamente com
as demais amostras, a intervalos adequados, dependendo do número
total de amostras. Os resultados das amostras do CQ servirão
de base para aceitação ou rejeição da corrida analítica. No
mínimo, quatro de seis amostras de CQ podem apresentar desvio
de mais ou menos 20% do seu respectivo valor nominal. Duas de
seis amostras de CQ podem estar fora destes limites, mas não
para a mesma concentração.
ANEXO IV
GUIA PARA MODELO
DE RELATÓRIO DE ESTUDO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
Os estudos de equivalência
farmacêutica devem apresentar:
1. Descrição dos
medicamentos teste e de referência, de acordo com a Farmacopéia
Brasileira ou outros códigos autorizados pela legislação vigente
ou ainda outros padrões aplicáveis aos quais os mesmos serão
submetidos.
- Nome
- Fabricante (somente para o medicamento de referência)
- Forma farmacêutica
- Fármaco (sal, éster, etc)
- Dose declarada
- Apresentação
- Via de administração
- Data de fabricação e prazo de validade
2. Laudo analítico
2.1 Deverá ser
emitido por laboratório especializado que cumpre com as Boas
Práticas de Laboratório (BPL) e que empregue métodos analíticos
descritos no dossiê de registro do medicamento.
2.2 O laudo deverá
especificar os respectivos métodos analíticos.
ANEXO V
GUIA PARA ISENÇÃO
ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA
1. Para alguns
medicamentos, incluindo soluções parenterais, a intercambialidade
é adequadamente assegurada pela implementação das Boas Práticas
de Fabricação.
2. Porém, para
classes de produtos biológicos, como as vacinas, soros, produtos
derivados do plasma e do sangue humano, e produtos obtidos por
biotecnologia, o conceito de intercambialidade depende, também,
de outras considerações, requerendo, em alguns casos, estudos
clínicos que comprovem sua eficácia terapêutica.
3. Desse modo,
estudos de bioequivalência não são necessários para os seguintes
tipos de medicamentos:
3.1 Medicamentos
cujo fármaco apresenta alta solubilidade e alta permeabilidade,
com biodisponibilidade absoluta (F) superior a 90% (noventa
por cento) e dissolução, a partir da forma farmacêutica, maior
que 85% em até 15 minutos, empregando-se 900 mL de HCl 0,1M,
utilizando-se 100 rpm para o uso de cesto e 50 rpm para o uso
de pás.
3.1.1. Neste contexto,
é considerados fármaco de alta solubilidade em água aquele que,
na maior dosagem por forma farmacêutica, for completamente solúvel
em 250 ml de cada um dos três tampões farmacopeicos na faixa
de pH 1 a 8, a 37º C ± 0,5 (preferentemente, pH 1,0 ; 4,6 e
6,8).
3.1.2 A permeabilidade
(Pe, em centímetros por segundo) é definida como
a permeabilidade efetiva do fármaco à parede de jejuno humano
e inclui a resistência aparente ao transporte de massa na membrana
intestinal. Fármacos de alta permeabilidade são, geralmente,
aqueles que são estáveis nas condições do trato gastrintestinal
e que apresentam biodisponibilidade absoluta maior que 90%,
ou aqueles para os quais essa propriedade foi determinada experimentalmente.
3.2 Medicamentos
administrados por via parenteral (intravenosa, intramuscular,
subcutânea ou intratecal), como soluções aquosas que contêm
o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento
de referência e, essencialmente, os mesmos excipientes em concentrações
comparáveis.
3.3 Soluções de
uso oral que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em
relação ao medicamento de referência e que não contém excipientes
que afetem a motilidade gastrintestinal ou a absorção do fármaco.
3.4 Gases.
3.5 Pós para reconstituição
que resultem em solução que cumpra com os requisitos (3.2) e
(3.3).
3.6 Soluções aquosas
óticas ou oftálmicas que contêm o mesmo fármaco, nas mesmas
concentrações em relação ao medicamento de referência e, essencialmente,
os mesmos excipientes em concentrações comparáveis.
3.7 Medicamentos
de uso tópico, não destinado a efeito sistêmico, contendo o
mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento
de referência e, essencialmente, os mesmos excipientes em concentrações
comparáveis.
3.8 Produtos inalatórios
ou sprays nasais que são administrados com ou sem dispositivo,
apresentados sob forma de solução aquosa e contendo o mesmo
fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de
referência e, essencialmente, os mesmos excipientes em concentrações
comparáveis.
3.9 Medicamentos
de uso oral cujos fármacos não sejam absorvidos no trato gastro-intestinal.
4. Para os medicamentos
classificados nos itens (3.6), (3.7) e (3.8), é responsabilidade
do fabricante do medicamento genérico demonstrar que os excipientes
utilizados são essencialmente os mesmos e que estão presentes
em quantidades comparáveis àquelas do medicamento de referência.
4.1 Caso esta informação
não possa ser fornecida pelo fabricante, a mesma deverá ser
solicitada à autoridade sanitária.
ANEXO VI
1 PRIMEIRA LISTA DE MEDICAMENTOS
DE REFERÊNCIA
FARMACO
|
PRODUTO
REFERÊNCIA
|
LABORATÓRIO
|
CLASSE
TERAPÊUTICA
|
| Acetato de Medroxiprogesterona | Provera® | Pharmacia & UpJohn | Gestágeno |
| Ácido Valpróico | Depakene® | Abbott | Anticonvulsivante |
| Alopurinol | Zyloric® | Glaxo Wellcome | Antigota |
| Amicacina | Novamin® | Bristol Myers | Antibacteriano |
| Amilorida + Hidroclorotiazida | Moduretic® | Prodome | Diurético |
| Aminofilina | Aminofilina® | Novartis | Broncodilatador |
| Amoxicilina | Amoxil® | SmithKline Beecham | Antibacteriano |
| Ampicilina | Amplacilina® | Wyeth | Antibacteriano |
| Artemeter | Paluter ® | Rhodia | Antimalárico |
| Atenolol | Atenol® | Zeneca | Anti-hipertensivo |
| Azatioprina | Imuran® | Glaxo Wellcome | Imunossupressor |
| Benzilpenicilina Benzatina | Benzetacil® | Wyeth | Antibacteriano |
| Benzilpenicilina Procaína+ Benzilpenicilina Potássica | Wycillin® | Wyeth | Antibacteriano |
| Captopril | Capoten® | Bristol Myers | Anti-hipertensivo/ IECA |
| Carbamazepina | Tegretol® | Novartis | Anticonvulsivo e antihipnótico |
| Carbidopa+levodopa | Sinemet® | Prodome | Antiparksoniano |
| Cefalexina | Keflex® | Ely Lilly | Antibacteriano |
| Cefazolina | Kefazol® | Ely Lilly | Antibacteriano |
| Ceftazidima | Fortaz® | Glaxo Wellcome | Antibacteriano |
| Ceftriaxona | Rocefin® | Roche | Antibacteriano |
| Cetoconazol | Nizoral® | Jansen Cilag | Antimicótico |
| Ciclofosfamida | Genuxal® | Asta Médica | Antineoplásico |
| Ciclosporina | Sandimmun® | Novartis | Imunossupressor |
| Ciprofloxacino | Cipro® | Bayer | Antibacteriano |
| Cisplatina | Platiran® | Bristol Myesrs | Antineoplásico |
| Citarabina | Aracytin® | Pharmacia & UpJohn | Antineoplásico |
| Citrato de Tamoxifeno | Tamoxifen | Wyeth | Antineoplásico |
| Claritromicina | Klaricid® | Abbott | Antibacteriano |
| Clindamicina | Dalacin - c® | Pharmacia & UpJohn | Antibacteriano |
| Clofazimina | Lanprene® | Novartis | Antimicobacteriano |
| Clomifeno | Clomid® | Medley | Indutor de ovulação |
| Clonazepam | Rivotril® | Roche | Anticonvulsivante |
| Cloridrato de Clonidina | Atensina® | Boehringer Ingelheim | Anti – hipertensivo |
| Cloridrato de Diltiazem | Cardizen® | Boehringer Ingelhein | Antiarritmico /vasodilatador |
| Cloridrato de Doxorrubicina | Adriblastina® | Pharmacia & Up John | Antineoplásico |
| Cloridrato de Hidralazina | Apresolina® | Novartis | Anti-hipertensivo |
| Cloridrato de Lidocaína | Xylocaína® | Astra | Anestésico local |
| Cloridrato de Propranolol | Inderal® | Zeneca | Anti hipertensivo |
| Cloridrato de Verapamil | Dilacoron® | Knoll | Antiarrítmico /antihipertensivo |
| Dlozapina | Leponex® | Novartis | Antipsicótico |
| Dactinomicina | Cosmegen® | Merck Sharp | Antineoplásico |
| Dexametasona | Decadron® | Prodome | Corticóide |
| Diazepam | Valium® | Roche | Ansiolítico |
| Didanosina | Videx® | Bristo Myers | Antiviral |
| Digoxina | Digoxina® | Glaxo Wellcome | Cardiotônico |
| Dinitrato de Isossorbida | Isordil® | Wyeth | Antianginoso |
| Doxiciclina | Vibramicina® | Pfizer | Antibacteriano |
| Espironolactona | Aldactone® | Searle | Diurético |
| Estavudina | Zeritavir® | Bristol Myers | Antiviral |
| Estearato de Eritromicina | Pantomicina® | Abbott | Antibacteriano |
| Estrogênios Conjugados | Premarin® | Wyeth | Terap hormonal menopausa |
| Etoposido | Vespesid® | Bristol Myers | Antineoplásico |
| Fenitoina | Hidantal® | Hoechst Marion | Anticonvulsivante |
| Fenobarbital | Gardenal® | Rhodia | Anticonvulsivante |
| Fenoximetilpenicilina | Pen-ve-oral® | Bristol Myers | Antibacteriano |
| Fitomenadiona | Kanakion® | Roche | Anti hemorrágico |
| Fluconazol | Zoltec® | Pfizer | Anti micótico |
| Fluoruracila | Fluoro-Uracil® | Pharmaway | Antineoplásico |
| Furosemida | Lasix® | Hoechst Marion | Diurético |
| Gentamicina | Garamicina® | Schering Plough | Antibacteriano |
| Haloperidol | Haldol® | Janssen Cilag | Antipsicótico |
| Heparina Sódica | Liquemine® | Roche | Anticoagulante |
| Imipramina | Tofranil® | Novartis | Antidepressivo |
| Lamivudina | Epivir® | Glaxo Wellcome | Antiviral |
| Levonorgestrel + Etinilestradiol | Evanor®, Nordette®, Anfertil | Wyeth | Anovulatório |
| Levotiroxina | Synthroid® | Knoll | Hormônio tireoide |
| Mefloquina | Lariamar® | Roche | Antimalárico |
| Mercaptopurina | Puri-Methol® | Glaxo Wellcome | Antineoplásico |
| Mesilato de Saquinavir | Invirase® | Roche | Antivirótico |
| Metotrexato | Metrotex® | Rhodia | Antineoplásico |
| Metronidazol | Flagyl® | Rhodia | Antiprotozoário /antiparasitário |
| Minociclina | Minomax® | Wyeth | Antibacteriano |
| Nelfinavir | Viracept® | Roche | antiviral |
| Nifedipino | Adalat® | Bayer | Vasodilatador |
| Nitrofurantoina | Macrodantina® | Schering Plough | Antiinfecciosos para vias urinárias |
| Ofloxacino | Floxtat® | Janssen | Antibacteriano |
| Oxacilino | Staficilin-N® | Bristol Myers | Antibacteriano |
| Oxitocina | Sintocinon® | Hoechst Marion | Estimulante uterino |
| Piridostigmina | Mestinon® | Roche | Antimiastênicos |
| Praziquantel | Cestox® - Cisticid® | Merck | Trat. Parasitoses intestinais |
| Prazozina | Minipress® | Pfizer | Antihipertensivo |
| Prednisona | Meticorten® | Schering Plough | Corticóide |
| Procarbazina | Dacarb® | Akzo Organon | Antineoplásico |
| Propiltiuracila | Propiltiuracil® | Searle | Antitireóideo |
| Rifampicina | Rifaldin® | Hoechst Marion | Antibacteriano |
| Salbutamol | Aerolin® | Glaxo Wellcome | Broncodilatador |
| Sulfametoxazol + Trimetoprima | Bactrim® | Roche | Antibacteriano |
| Sulfato de Bleomicina | Blenoxane® | Bristol Myers | Antineoplásico |
| Sulfato de Indinavir | Crixivan® | Merck Sharp | Antiviral |
| Sulfato de Protamina | Protamina® | Roche | Antihemorrágico |
| Tartarato de Metoprolol | Lopressa® | Novartis | Antihipertensivo |
| Testosterona | Durateston® | Akzo Organon | Andrógeno |
| Trinitrato de Nitroglicerina | Nitroderm TTS® | Novartis | Antianginoso |
| Vancomicina | Vancocina® | Ely Lilly | Antibacteriano |
| Varfarina | Marevan® | Glaxo Wellcome | Anticoagulante |
| Vimblastina | Velban® | Ely Lilly | Antineoplásico |
| Vincristina | Oncovin® | Ely Lilly | Antineoplásico |
| Zalcitabina | Hivid® | Roche | Antiviral |
| Zidovudina | Retrovir® | Glaxo Wellcome | Antiviral |
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